骨转移是晚期肾细胞癌患者第二常见的转移部位,发生率达29.5%。肾癌骨转移不仅是预后不良的标志,且严重影响患者生活质量,高达85%肾癌骨转移患者会经历骨折、脊髓压迫等骨相关事件。之前的研究显示靶向治疗对骨转移疗效甚微,合并骨转移和不合并骨转移的患者接受靶向治疗后中位OS分别为14.9月和25.1月。在一项国际多中心的开放标签的临床III期研究METEOR研究的骨转移亚组分析结果显示,与依维莫司组相比,接受卡博替尼治疗组基线合并骨转移患者能够延长DFS(7.4个月对比2.7个月)、延长OS(20.1个月对比12.1个月)、提高ORR(17%对比0)。且基线合并骨转移的患者中,卡博替尼组相比依维莫司组骨转移病灶响应率提高(20%对比10%),骨相关标志物(BSNP、P1NP、CTx)的改善更多。安全性数据显示,卡博替尼组3-4级以上不良事件的发生率(73%)高于依维莫司(51%)组,但合并骨转移病灶患者发生骨相关不良事件概率(23%)较依维莫司组略低(29%)。
CheckMate025研究显示,用于此前接受过治疗的晚期肾细胞癌患者的后续治疗,免疫检查点抑制剂PD-1单抗Nivolumab与依维莫司相比,可带来显著总生存改善。Nivolumab组和everolim依维莫司s组的中位OS分别为25.0个月和19.6个月(HR,0.73;98.5%CI,0.57-0.93;P=.002);Nivolumab组和依维莫司组的中位PFS分别为4.6个月和4.4个月(HR,0.88;95%CI,0.57-0.93;P=0.11)。研究者评估的ORR在Nivolumab组为25%,在依维莫司组为5%(比值比,5.98;95%CI,3.68-9.72,P<0.001)。基于此研究总生存上的阳性结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐Nivolumab用于既往接受过抗血管新生TKI抑制剂治疗的晚期透明细胞肾癌的二线治疗。
卡博替尼是MET及血管内皮生长因子受体(VEGFR)双通道的口服小分子激酶抑制剂,其用于晚期肾癌TKI制剂治疗失败后治疗的Ⅲ期临床研究,也就是METEOR研究,总共入组了658例患者,研究结果显示,与依维莫司相比,卡博替尼能显著改善TKl治疗失败后晚期肾癌的PFS,达到7.4个月,客观有效率21%,并获得总生存延长趋势。基于此研究的阳性结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐卡博替尼用于既往接受过抗血管新生TKI抑制剂治疗的晚期透明细胞肾癌的二线治疗。NCT04353765是一项回顾性真实世界观察性研究,纳入美国肿瘤网络iKnowMed数据库2016年5月至2019年9月期间,247例免疫治疗失败的晚期肾细胞癌患者。研究结果显示,相对于其他TKI药物,卡博替尼的疗效更好,客观缓解率更高(50.8% vs 33.3%,P<0.001);中位TTD更长(6.2个月 vs 3.1个月,P=0.0052),卡博替尼组的中位OS也更长,两组分别为19.1个月和17.3个月,但无统计学意义(P=0.8185)。因此,对于一线治疗曾使用过免疫治疗失败的晚期肾癌患者,卡博替尼也是一个相对更好的二线治疗方案。
CLEAR 研究—KEYNOTE-581 研究:帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期 RCC 的 III 期随机对照研究,达到主要研究终点,疗效获得显著提高。研究结果显示,帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合疗法作为一线疗法,与舒尼替尼单药治疗相比,降低疾病进展风险 61%;中位 PFS 达 23.9 个月(95% CI:20.8~27.7 个月);对比舒尼替尼组的 9.2 个月(95% CI:6.0~11.0 个月)明显延长;客观有效率达到 71%;比舒尼替尼 HR 为 0.39(95% CI:0.32~0.40;P < 0.001);同时在所有亚组人群均可从帕博利珠单抗 + 仑伐替尼联合治疗中获益。帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合疗法也显著改善了患者的总生存期和总缓解率。基于此研究的阳性结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于既往未经系统治疗的晚期透明细胞肾癌的一线治疗。
CheckMate 9ER 是一项III期研究,旨在评估纳武利尤单抗+卡博替尼对比舒尼替尼用于aRCC的疗效和安全性。研究共纳入651例患者,低风险、中等风险、高风险患者分占22.6%、57.6%、19.7%。纳武利尤单抗+卡博替尼组、舒尼替尼组分别有323例和328例患者。中位随访时间18.1个月时,研究达到了3个疗效终点。与舒尼替尼相比,纳武利尤单抗+卡博替尼显著改善了患者PFS,两组的中位PFS分别为16.6个月和8.3个月(HR= 0.51,P<0.0001)。中位OS也得到显著改善,两组中位OS虽然均未达到,但纳武利尤单抗+卡博替尼显示出明显的OS获益(HR=0.60,P=0.001)。各IMDC风险组和PD-L1亚组人群生存获益情况与总人群保持一致。与舒尼替尼相比,纳武利尤单抗+卡博替尼的ORR也明显提高,两组的ORR分别为55.7%和 27.1%(P<0.0001),其中,分别有8.0% vs 4.6%达到了完全缓解(CR)。两组的中位缓解持续时间(DOR)分别为20.2个月和11.5个月。基于CheckMate 9ER研究的阳性结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐纳武利尤单抗联合卡博替尼用于既往未经系统治疗的晚期透明细胞肾癌的一线治疗。
基于KEYNOTE-426研究结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐帕博利珠单抗联合阿西替尼用于既往未经系统治疗的晚期透明细胞肾癌的一线治疗。该研究的中期分析(中位随访12.8个月)和长期
骨转移是晚期肾细胞癌患者第二常见的转移部位,发生率达29.5%。肾癌骨转移不仅是预后不良的标志,且严重影响患者生活质量,高达85%肾癌骨转移患者会经历骨折、脊髓压迫等骨相关事件。之前的研究显示靶向治疗对骨转移疗效甚微,合并骨转移和不合并骨转移的患者接受靶向治疗后中位OS分别为14.9月和25.1月。在III期研究METEOR中,卡博替尼用于既往接受过抗血管生成治疗进展的晚期肾癌患者,对比依维莫司可以显著改善PFS、OS和ORR。基于这一研究结果,本研究旨在分析METEOR研究中合并骨转移的亚组患者,探索卡博替尼对骨转移患者的疗效。方法这是一国际多中心的开放标签的临床III期研究METEOR研究的探索性亚组分析。METEOR研究入组年龄大于18岁、病理证实透明细胞癌、影像有可测量靶病灶、既往接受过至少1种VEGFR TKI治疗并在6个月内进展的晚期RCC患者。入组患者1:1随机接受卡博替尼或依维莫司治疗,分层因素包括既往接受VEGFR TKI数量(1或≥2)以及MSKCC危险因素分组。本次分析针对骨转移亚组,由独立数据委员会评估基线CT或MRI确认有无骨转移。结果与依维莫司组相比,接受卡博替尼治疗组基线合并骨转移患者能够延长DFS(7.4个月对比2.7个月)、延长OS(20.1个月对比12.1个月)、提高ORR(17%对比0);合并骨转移与内脏转移患者也得到相似的结果。且基线合并骨转移的患者中,卡博替尼组相比依维莫司组骨转移病灶响应率提高(20%对比10%),骨相关标志物(BSNP、P1NP、CTx)的变化更大。安全性数据显示,卡博替尼组3-4级以上不良事件的发生率(73%)高于依维莫司(51%)组,但合并骨转移病灶患者发生骨相关不良事件概率(23%)较依维莫司组略低(29%)。结论既往接受过VEGFR TKI治疗进展后的,基线合并骨转移晚期RCC患者,二线治疗卡博替尼对比依维莫司改善PFS、OS和ORR,可作为一个更优治疗选择。
肾脏急性肾损伤是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症。对于严重肾损伤患者,停用检查点抑制剂免疫治疗和皮质类固醇治疗。据报道,最常见的潜在病理是急性肾小管间质性肾炎,免疫复合物肾小球肾炎和血栓性微血管病。来自13名患者(在7个中心进行肾活检)的系列研究和多个大型临床试验数据表明: 单一药物(ipilimumab,nivolumab,pembrolizumab)治疗的患者发生任意级别急性肾损伤的概率为1%-2%,而nivolumab+pembrolizumab联合治疗的患者的发病率约为5%。单药治疗时,3级或4级急性肾损伤发生率小于1%,而nivolumab+ipilimumab组合发生率则为1.7%。 检查点抑制剂免疫治疗后,肾毒性诊断中位数为91天(范围21-245天)。血清肌酐中位数峰值为4.5 mg/dL。 肾活检病理检查显示急性肾小管间质性肾炎12例,血栓性微血管造影1例。 13名患者均停止了检查点抑制剂免疫治疗。 11名患者接受皮质类固醇治疗,其中9名患者改善。1名血栓性微血管病患者虽然使用糖皮质激素治疗,但并未改善,另一名患者暂时改善但随后恶化。 另外两名患者没有接受免疫抑制治疗,肾功能未恢复。心血管毒性无明显心脏风险因素病史情况下可能发生心脏毒性,并且可能与更广泛的肌炎以及其他irAE相关。尽管静脉血栓与检查点抑制剂免疫治疗的关系不太清楚,但是既往检查点抑制剂免疫治疗相关不良事件研究可见静脉血栓栓塞。疾病发病时间可变,但是nivolumab+ipilimumab联合治疗后可见致命性心肌炎。药物警戒研究中,nivolumab+ipilimumab联合治疗较nivolumab单药治疗的患者心肌炎发生率更高。高剂量类固醇可用于心脏并发症的治疗,但是尽管采取了积极治疗,某些情况下,症状还是可能会进展。肌钙蛋白升高或传导异常的患者应立即转诊至冠心病监护病房或心脏移植病房。高剂量类固醇治疗后没有立即反应的患者应考虑及早制定心脏移植排斥反应剂量的类固醇(甲基强的松龙每天1g)并加入麦考酚酯,英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白治疗方案。
免疫检查点抑制剂治疗相关的垂体,甲状腺或肾上腺炎症通常伴有非特异性症状,如恶心,头痛,疲劳和视力改变。最常见内分泌疾病是甲状腺功能减退症,甲亢和垂体病。自身免疫性甲状腺疾病每一剂检查点抑制剂治疗前应监测甲状腺功能。自身免疫性甲状腺疾病可表现为继发于破坏性甲状腺炎的原发性甲状腺功能减退症或Graves病相关的甲亢。甲状腺功能减退症最常见的甲状腺疾病相关非特异性症状是疲劳。由于这些症状可能比较模糊,因此区分原发性甲状腺疾病与继发性甲状腺功能减退症对于彻底鉴别诊断至关重要。通常情况下,高促甲状腺激素(TSH)和低游离性甲状腺素(T4)说明原发性甲状腺功能减退症,低TSH和低游离性T4说明垂体炎。有时,更长时间的甲状腺功能减退症(高TSH和低游离性T4)之后可能出现甲状腺炎伴短暂性甲状腺功能亢进(低TSH和高游离性T4)。Ipilimumab,nivolumab或pembrolizumab,atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗的患者,甲减的发生率分别为3.8%,7.0%,3.9%和13.2%。Nivolumab和pembrolizumab的发生率无显着差异(分别为6.5%和7.9%)。原发性甲状腺功能减退症的治疗通常包括替代甲状腺激素(左旋甲状腺素)治疗和内分泌科咨询。急性甲状腺炎患者应用短期高剂量类固醇(1 mg/kg泼尼松或对等药物)治疗可能有帮助,但没有有力的证据证明它可以预防长期甲状腺功能障碍。甲状腺功能亢进症原发性甲状腺功能亢进症的发生率明显低于甲状腺功能减退症,应与甲状腺功能亢进症治疗类似。Ipilimumab,nivolumab或pembrolizumab,atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗的患者,甲状腺功能亢进的发生率分别为1.7%,3.2%,0.6%和8%。垂体疾病垂体炎通常表现为疲劳和头痛的临床症状。根据垂体分泌的激素(促肾上腺皮质激素[ACTH],TSH,促卵泡激素[FSH],黄体生成素[LH],生长激素[GH],催乳素)水平降低确诊。实验室检查结果可区分原发性肾上腺皮质功能不全(表现为低皮质醇或不当皮质醇刺激试验和高ACTH)和原发性甲状腺功能减退(表现为低游离性T4和高TSH)。影像学上垂体腺增强和肿胀,可诊断为垂体炎。Ipilimumab,nivolumab或pembrolizumab,atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗的患者,甲状腺功能减退症的发生率分别为3.2%,0.4%,<0.1%和6.4%。管理疑似垂体炎时,急性期给药高剂量皮质类固醇激素(每日1mg/kg泼尼松)可能导致某些患者的炎症过程逆转,并防止长期激素替代治疗。然而大多数患者可能因继发性甲状腺功能减退症(左旋甲状腺素治疗)或继发性肾上腺功能减退症(氢化可的松替代剂量治疗,通常每天早晨20mg,每晚10mg),需要长期补充受影响的激素。某些情况下,随着时间的推移,患者可以成功摆脱替代类固醇治疗。肾上腺功能不全是最严重的内分泌疾病,可导致脱水,低血压和电解质紊乱(高钾血症,低钠血症)并构成紧急情况。肾上腺功能不全很罕见。疑似肾上腺危象时,应该静脉注射皮质类固醇并立即住院治疗。另外,与内分泌学专家协商,积极水合作用和败血症评估也很关键。