骨转移是晚期肾细胞癌患者第二常见的转移部位,发生率达29.5%。肾癌骨转移不仅是预后不良的标志,且严重影响患者生活质量,高达85%肾癌骨转移患者会经历骨折、脊髓压迫等骨相关事件。之前的研究显示靶向治疗对骨转移疗效甚微,合并骨转移和不合并骨转移的患者接受靶向治疗后中位OS分别为14.9月和25.1月。在一项国际多中心的开放标签的临床III期研究METEOR研究的骨转移亚组分析结果显示,与依维莫司组相比,接受卡博替尼治疗组基线合并骨转移患者能够延长DFS(7.4个月对比2.7个月)、延长OS(20.1个月对比12.1个月)、提高ORR(17%对比0)。且基线合并骨转移的患者中,卡博替尼组相比依维莫司组骨转移病灶响应率提高(20%对比10%),骨相关标志物(BSNP、P1NP、CTx)的改善更多。安全性数据显示,卡博替尼组3-4级以上不良事件的发生率(73%)高于依维莫司(51%)组,但合并骨转移病灶患者发生骨相关不良事件概率(23%)较依维莫司组略低(29%)。
CheckMate025研究显示,用于此前接受过治疗的晚期肾细胞癌患者的后续治疗,免疫检查点抑制剂PD-1单抗Nivolumab与依维莫司相比,可带来显著总生存改善。Nivolumab组和everolim依维莫司s组的中位OS分别为25.0个月和19.6个月(HR,0.73;98.5%CI,0.57-0.93;P=.002);Nivolumab组和依维莫司组的中位PFS分别为4.6个月和4.4个月(HR,0.88;95%CI,0.57-0.93;P=0.11)。研究者评估的ORR在Nivolumab组为25%,在依维莫司组为5%(比值比,5.98;95%CI,3.68-9.72,P<0.001)。基于此研究总生存上的阳性结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐Nivolumab用于既往接受过抗血管新生TKI抑制剂治疗的晚期透明细胞肾癌的二线治疗。
卡博替尼是MET及血管内皮生长因子受体(VEGFR)双通道的口服小分子激酶抑制剂,其用于晚期肾癌TKI制剂治疗失败后治疗的Ⅲ期临床研究,也就是METEOR研究,总共入组了658例患者,研究结果显示,与依维莫司相比,卡博替尼能显著改善TKl治疗失败后晚期肾癌的PFS,达到7.4个月,客观有效率21%,并获得总生存延长趋势。基于此研究的阳性结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐卡博替尼用于既往接受过抗血管新生TKI抑制剂治疗的晚期透明细胞肾癌的二线治疗。NCT04353765是一项回顾性真实世界观察性研究,纳入美国肿瘤网络iKnowMed数据库2016年5月至2019年9月期间,247例免疫治疗失败的晚期肾细胞癌患者。研究结果显示,相对于其他TKI药物,卡博替尼的疗效更好,客观缓解率更高(50.8% vs 33.3%,P<0.001);中位TTD更长(6.2个月 vs 3.1个月,P=0.0052),卡博替尼组的中位OS也更长,两组分别为19.1个月和17.3个月,但无统计学意义(P=0.8185)。因此,对于一线治疗曾使用过免疫治疗失败的晚期肾癌患者,卡博替尼也是一个相对更好的二线治疗方案。
CLEAR 研究—KEYNOTE-581 研究:帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期 RCC 的 III 期随机对照研究,达到主要研究终点,疗效获得显著提高。研究结果显示,帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合疗法作为一线疗法,与舒尼替尼单药治疗相比,降低疾病进展风险 61%;中位 PFS 达 23.9 个月(95% CI:20.8~27.7 个月);对比舒尼替尼组的 9.2 个月(95% CI:6.0~11.0 个月)明显延长;客观有效率达到 71%;比舒尼替尼 HR 为 0.39(95% CI:0.32~0.40;P < 0.001);同时在所有亚组人群均可从帕博利珠单抗 + 仑伐替尼联合治疗中获益。帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合疗法也显著改善了患者的总生存期和总缓解率。基于此研究的阳性结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于既往未经系统治疗的晚期透明细胞肾癌的一线治疗。
CheckMate 9ER 是一项III期研究,旨在评估纳武利尤单抗+卡博替尼对比舒尼替尼用于aRCC的疗效和安全性。研究共纳入651例患者,低风险、中等风险、高风险患者分占22.6%、57.6%、19.7%。纳武利尤单抗+卡博替尼组、舒尼替尼组分别有323例和328例患者。中位随访时间18.1个月时,研究达到了3个疗效终点。与舒尼替尼相比,纳武利尤单抗+卡博替尼显著改善了患者PFS,两组的中位PFS分别为16.6个月和8.3个月(HR= 0.51,P<0.0001)。中位OS也得到显著改善,两组中位OS虽然均未达到,但纳武利尤单抗+卡博替尼显示出明显的OS获益(HR=0.60,P=0.001)。各IMDC风险组和PD-L1亚组人群生存获益情况与总人群保持一致。与舒尼替尼相比,纳武利尤单抗+卡博替尼的ORR也明显提高,两组的ORR分别为55.7%和 27.1%(P<0.0001),其中,分别有8.0% vs 4.6%达到了完全缓解(CR)。两组的中位缓解持续时间(DOR)分别为20.2个月和11.5个月。基于CheckMate 9ER研究的阳性结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐纳武利尤单抗联合卡博替尼用于既往未经系统治疗的晚期透明细胞肾癌的一线治疗。
基于KEYNOTE-426研究结果,CSCO指南、NCCN指南和EAU指南均推荐帕博利珠单抗联合阿西替尼用于既往未经系统治疗的晚期透明细胞肾癌的一线治疗。该研究的中期分析(中位随访12.8个月)和长期分析(中位随访42个月)显示,与舒尼替尼单药治疗相比,该联合方案治疗能带来OS的显著获益(HR=0.53;95% CI 0.38~0.74,P<0.0001)。客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)(HR=0.69;95%CI 0.57~0.84;P<0.001)也明显支持联合治疗。而且生存获益与IMDC预后评估亚组和PD-L1表达状态均无关。因此晚期透明细胞癌患者均可考虑选择该方案进行治疗。
骨转移是晚期肾细胞癌患者第二常见的转移部位,发生率达29.5%。肾癌骨转移不仅是预后不良的标志,且严重影响患者生活质量,高达85%肾癌骨转移患者会经历骨折、脊髓压迫等骨相关事件。之前的研究显示靶向治疗对骨转移疗效甚微,合并骨转移和不合并骨转移的患者接受靶向治疗后中位OS分别为14.9月和25.1月。在III期研究METEOR中,卡博替尼用于既往接受过抗血管生成治疗进展的晚期肾癌患者,对比依维莫司可以显著改善PFS、OS和ORR。基于这一研究结果,本研究旨在分析METEOR研究中合并骨转移的亚组患者,探索卡博替尼对骨转移患者的疗效。方法这是一国际多中心的开放标签的临床III期研究METEOR研究的探索性亚组分析。METEOR研究入组年龄大于18岁、病理证实透明细胞癌、影像有可测量靶病灶、既往接受过至少1种VEGFR TKI治疗并在6个月内进展的晚期RCC患者。入组患者1:1随机接受卡博替尼或依维莫司治疗,分层因素包括既往接受VEGFR TKI数量(1或≥2)以及MSKCC危险因素分组。本次分析针对骨转移亚组,由独立数据委员会评估基线CT或MRI确认有无骨转移。结果与依维莫司组相比,接受卡博替尼治疗组基线合并骨转移患者能够延长DFS(7.4个月对比2.7个月)、延长OS(20.1个月对比12.1个月)、提高ORR(17%对比0);合并骨转移与内脏转移患者也得到相似的结果。且基线合并骨转移的患者中,卡博替尼组相比依维莫司组骨转移病灶响应率提高(20%对比10%),骨相关标志物(BSNP、P1NP、CTx)的变化更大。安全性数据显示,卡博替尼组3-4级以上不良事件的发生率(73%)高于依维莫司(51%)组,但合并骨转移病灶患者发生骨相关不良事件概率(23%)较依维莫司组略低(29%)。结论既往接受过VEGFR TKI治疗进展后的,基线合并骨转移晚期RCC患者,二线治疗卡博替尼对比依维莫司改善PFS、OS和ORR,可作为一个更优治疗选择。
肾脏急性肾损伤是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症。对于严重肾损伤患者,停用检查点抑制剂免疫治疗和皮质类固醇治疗。据报道,最常见的潜在病理是急性肾小管间质性肾炎,免疫复合物肾小球肾炎和血栓性微血管病。来
免疫检查点抑制剂治疗相关的垂体,甲状腺或肾上腺炎症通常伴有非特异性症状,如恶心,头痛,疲劳和视力改变。最常见内分泌疾病是甲状腺功能减退症,甲亢和垂体病。自身免疫性甲状腺疾病每一剂检查点抑制剂治疗前应监